Please enable / Bitte aktiviere JavaScript!
Veuillez activer / Por favor activa el Javascript!
Vizitorë të respektuar bëni like faqen tonë në facebook

Farmakologjia klinike

PROGRAMI
• MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• FARMAKOGJENETIKA DHE FARMAKOGJENOMIKA
• EFEKTET E PADËSHIRUARA (EP) TË BARNAVE
• INTERREAKSIONET
• FARMAKOTERAPIA NË POPULLATËN E RE DHE TË MOSHUAR
• FARMAKOTERAPIA GJATË SHTATZËNISË
• FARMAKOTERAPIA NË PAMJAFTUESHMËRINË E VESHKAVE DHE TË MËLÇISË
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
n Monitorimi i veprimit të barnave në individ
n Monitorimi i veprimit të barnave në popullatë
n Monitorimi i efekteve farmakodinamike
n Monitorimi i farmakokinetikës së barnave
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Në shtjellimin e këtij kapitulli ne do të orvatemi të japim përgjigje në këto pyetje me rëndësi në praktikën klinike me qëllim të racionalizimit të terapisë, të cilat njëkohësisht janë edhe objektiva mësimor:

1. Procesi farmaceutik
2. Procesi farmakokinetik
3. Procesi farmakodinamik
4. Procesi terapeutik
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Objektivat mësimor
n Metodologjia e matjes së koncentrimit të barit në organizëm
1a. si të masim efektin –
1b. Si të masim koncentrimin e metaboliteve në lëngjet trupore
n Matja e efektit farmakologjik të barit
n Matja e rezultatit direkt terapeutik
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Përgjigjet në pikat 2 dhe 3 shumë herë nuk janë precize, mirëpo kjo nuk duhet të jetë dekurajuese që të bëhen pyetjet lidhur me këtë problematikë.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Normalisht që ne tentojmë që rezultatin klinik ta masim në mënyrë direkte.

• Nëse kjo matje është e vështirë, atëherë mund të paraqitet nevoja që ta masim efektin farmakologjik.

• Nëse edhe kjo matje është e vështirë atëherë monitorimin duhet ta bëjmë me matjen e koncentrimit plazmatik.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Kjo është rruga e dëshirueshme me prioritete, do të thotë monitorimi i efektit terapeutik, i cili vazhdon me monitorimin farmakodinamik dhe ate farmakokinetik.
Monitorimi i veprimit të barnave në individ
Terapia antikonvulzive:
• frekuenca e konvulzioneve


• Qëllimi i kësaj terapie është reduktimi i frekuencës së konvulzioneve.

• Njohuritë nga monitorimi farmakokinetik lidhur me koncentrimin plazmatik të antikonvulzivëve mund të jenë me vlerë për menagjimin e epilepsisë.

MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Kortikosteroidet në artritin temporal

• Nëse diagnoza është korrekte, me këtë terapi (prednizoloni) kokëdhembja e lidhur me këtë sëmundje mënjanohet shpejt së bashku me simptomat tjera si dhe me rënien e sedimentimit të eritrociteve.
• Nëse artriti rikthehet me rastin e zvoglimit të dozës, (me qëllim të zvoglimit të efekteve anësore të kortikosteroideve), kjo mund të jetë si udhërrfyes për tretmanin e ardhshëm.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Barnat për angina pektoris:
• frekuenca e ataqeve

• Të sëmurët me stenokardi janë në gjendje që të tregojnë lidhur me heqjen e dhembjeve me rastin e marrjes së nitroglicerinës, ose e shkurtojnë kohëzgjatjen e dhembjes.

• Me rastin e hulumtimit të beta bllokatorëve ose të bllokatorëve të kalcium, si masë e efektit ne mund të marrim zvoglimin e shpenzimit të tabletave të nitroglicerinës.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Diuretikët në trajtimin e edemave:
• pesha trupore

• Volumi i urinës mund të jap konkluzione të gabuara për shkak të gabimeve të mundshme në matje, mirëpo pesha trupore është parametri i cili jep të dhëna relevante lidhur me efektin e diuretikëve.
• Nuk duhet të neglizhohet edhe matja e edmave edhepse kjo mund të jetë subjektive.
• Në këtë rast duhet të sigurohemi që të mos vjen deri te dehidrimi.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Trajtimi i kolitit ulcerativ me glukokortikoide dhe 5-aminosalicilate

• Përveç përmirsimit të efekteve sistemike të kolitit ulcerativ (zvoglimi i etheve, rritja e oreksit dhe fuqisë) duhet të përcillet numri i barkqitjeve dhe zvoglimi i sasisë së gjakut, mukusit etj. në jashtqitje.

• Efekti matet lehtë edhe me sigmoidoskopi, biopsi.
• Pra kjo është një shembull i matjeve objektive.
Monitorimi i efekteve terapeutike në popullatë
• Për të përcaktuar efektin terapeutik në këtë kategori ne duhet të përcaktojmë se çka do të monitorojmë. Shembuj:

Imunizimi

• Për të përcaktuar efektin e imunizimit për sëmundjet infektive (difteria, tetanosi etj.), ne duhet që me surveim (mbikqyrje) të monitorojmë shfaqjen e këtyre sëmundjeve në popullatë.
– Në UK me 1993 janë imunizuar 92% të fëmijëve 5 – 16 vjeç kundër parotitit dhe nuk ka pasur epidemi.
– Frekuenca e efketeve anësore ka qenë 1 në 6700, ndërsa efekt anësor serioz ka qenë vetëm 1 në 15000.

• Masat profilaktike
– Ndërprerja e duhanit (sëmundjet e mushkërive)
– Humbja e peshës (diabeti, hipertensioni, infarkti etj.)
– Zvoglimi i kolesterolit (sëmundja koronare)

• Terapia profilaktike
– Kontraceptivët oralë
– Aspirina, antihiperlipidemikët, beta-bllokatorët – te parandalimi i infarktit
– Antihipertenzivët – komplikimet e hipertensionit
– Dieta, insulina, antidiabetikët oralë – komplikimet e diabetit
MONITORIMI I EFEKTEVE FARMAKODINAMIKE
• Në disa raste nuk është e domosdoshme të matet efekti në mënyrë direkte;
– disa efekte farmakologjike mund të maten me të ashtuquajturit marker-surrogat edhepse në disa instanca mund të mos korelojnë me efektin terapeutik.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Markerët surrogat
• Këto mund të definohen si rezultate të matshme të ndonjë tretmani në vend të rezultateve të “vërteta” dhe të cilat pasqyrojnë rezultatin primar.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• P.sh. është më lehtë të matet tensioni arterial sesa të dërgohet i sëmuri për ehokardiografi për të matur funksionin e ventrikulit të majtë, por është më me interes të bëhet ehokardiografia sesa të matet morbiditeti dhe mortaliteti nga hipertensioni arterial për kohë të gjatë.
• Surrogat markeri është më i shpejt dhe më i lirë.
• Në hulumtime klinike ky mund të shfrytëzohet për grupe të vogla.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Është jo etike të pritet dhe të shihet dëmtimi i mëlçisë te mbidozimi me paracetamol, por është shumë më etike dhe më leht të matet koncentrimi i paracetamolit dhe në bazë të këtij parametri të ndërmerren masat e trajtimit.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Në disa raste markerët surrogat nuk e pasqyrojnë të vërtetën lidhur me rezultatet përfundimtare.

• P.sh. Matja e koncentrimit të T3 është marker surogat për dëmtimin e indeve që shkakton hormoni i tiroides te të sëmurët me hipertiroidizëm.
• Megjithate nuk mund të shfrytëzohet në diagnostikë te të sëmurët që njëkohësisht marrin amiodaron për shkak të interferimit të tij në konvertimin e T4 në T3 pa ndryshimin e domosdoshëm të funksionit të tiroides.
MONITORIMI I FARMAKOKINETIKËS SË BARNAVE
• Matja e koncentrimit të barnave në plazmë bëhet me arsyetim se kjo mund të jetë në relacion me rezultatin klinik terapeutik.
• Natyrisht që nuk mund të matet koncentrimi i digoksinës në zemër dhe as i fenitoinës në tru, por matja e koncentrimit të tyre në plazmë mund të jetë me vlerë.

• Në disa raste përcaktimi i prezencës së barit në urinë është me rëndësi për abuzimin e disa barnave (kanabisi), ose për mbidozim, ose për matjen e bashkpunimit të të sëmurit (salicilatet).
• Është me rëndësi të dihet se për cilat barna është me rëndësi të matet koncentrimi plazmatik, prandaj, që rezultatet të jenë të shfrytëzueshme, duhet të përcaktohen kriteret për matjen e koncentrimit.

• Barnat për të cilat marrëdhënia mes dozës dhe koncentrimit plazmatik është i paparashikueshëm

• Nëse efekti i barit mund të parashikohet në mënyrë të thjesht nga dozimi i tij nuk është e nevojshme të matet koncentrimi plazmatik.
• Megjithate në shumë raste absorbimi, shkalla e klirensit, volumi i distribuimit mund të ndryshojnë mes individve, prandaj në këto raste koncentrimi plazmatik është i paparashikueshëm.
• Në shumë raste efekti i barit është në relacion më të ngusht me koncentrimin plazmatik sesa me dozimin (fig.)

MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Ka shumë faktor[ të cilët mund të ndryshojnë marrëdhënien mes dozës dhe koncentrimit plazmatik të barit (tabela 7.1.)

MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Barnat për të cilat marrëdhënia mes dozës dhe koncentrimit plazmatik është në harmoni mundëson që me saktësi të përcaktohet gjërsia terapeutike (43-6, 7-1).

MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Barnat me gjërsi të ngusht terpautike – për të cilat është e nevojshme të bëhet monitorimi në drejtim të përcaktimit të koncentrimit plazmatik me qëllim të përcaktimit të optimumit terapeutik ose të mënjanimit të efektit toksik.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Matja e koncentrimit plazmatik të barnave të cilat nuk metabolizohen në metabolit aktiv ka vlerë të plotë, ndërsa për barnat të cilat metabolizohen në metabolit aktiv kjo matje thuaja se është e pavlerë sepse efekti terapeutik nuk do të varet vetëm nga bari , por edhe nga metabolitet aktive të tij
– p.sh. prokainamidi (acekainidi),
– klorpromazina që metabolizohet në shumë metabolit aktiv
Barnat për të cilat është e vështirë matja ose interpretimi i efekteve terapeutike ose toksike
• Disa sëmundje kronike në mënyrë të natyrshme kanë lëkundje në intenzitetin e manifestimit
– p. sh. psikoza maniako depresive në veçanti faza e depresionit.
• Nëse koncentrimi plazmatik korelon me efektin klinik është me vlerë matja e koncentrimit,
– p.sh. matja e koncentrimit të litiumit është e vlefshme në dy raste:
• e para për individualizimin e dozimit për prevencën e epizodave manike ose depresive dhe
• e dyta për të evituar dozimet të cilat do të jepnin efekte anësore.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Efektet anësore nganjëherë mund të mimikrojnë sëmundjen
– p.sh. nauzea dhe vjellja hasen si te intoksikimi me digitalis poashtu edhe te pamjaftueshmëria kongjestive e zemrës;
– toksiciteti i fenitoinës zakonisht e rritë frekuencën e epizodave të konvulzioneve epileptike;
– pamjaftueshmëria e veshkes mund të manifestohet si te septikemia gram negative poashtu edhe te intoksikimi me gentamicinë.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
• Nëse ekziston marrëdhënia mes koncentyrimit plazmatik të barit dhe efekteve anësore, atëherë matja e koncentrimit e ka vlerën për të bërë dallimin mes efekteve të indukuara nga bari dhe atyre të indukuara nga sëmundja.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
Cilat barna i përmbushin këto kritere?

• Shumë barna i përmbushin një apo dy nga këto kritere, por vetëm një numër shumë i vogël i barnave i përmbushin kriteret e mjaftueshme për monitorimin e koncentrimit plazmatik. Tab. 7.2

Indikacionet për monitorimin e koncentrimit plazmatik

– Për individualizimin e terapisë (në fillim të terapisë,
– te ndryshimi i funksionit të veshkave
• te digoksina,
• litiumi,
• aminoglikozidet,
– kur në të njejten kohë merret edhe ndonjë bar tjetër që mund ta ndryshojë koncentrimin e barit të parë p.sh.
• diuretikët mund ta ndryshojnë koncentrimin e litiumit.
• Megjithate duhet të dihet q[ asnjëherë të mos interpretohet niveli i koncentrimit si udhërrëfyes i terapisë, por interpretimi të bëhet në bazë të kondiatave klinike të të sëmurit.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
– Për diagnostikimin e toksicitetit suspekt –
• Në rastet kur toksiciteti është suspekt dhe gjendet se koncentrimi plazmatik është mbi nivelin e lejuar, atëher kjo e përforcon mendimin se kemi të bëjmë me toksicitet.
• Megjithate toksiciteti mund të haset edhe në rastet kur koncentrimi është brenda kufijve të lejuar, në veçanti në rastet kur faktorët nga ana e barit (tab 7.1.) kanë ndryshuar marrëdhënien mes koncentrimit plazmatik dhe efektit.
MONITORIMI I VEPRIMIT TË BARNAVE
– Për matjen e bashkpunimit të të sëmurit
FARMAKOGJENETIKA DHE
FARMAKOGJENOMIKA
• Farmakogjenetika merret me studimin e ndikimit të variacioneve gjenetike në farmakokinetikën dhe përgjigjen farmakodinamike të barit

• Farmakogjenomika ka dy kuptime të ndryshme:

n Ky term shfrytëzohet në industrinë farmaceutike dhe nënkupton zhvillimin e barnave duke u bazuar në strukturën e gjenomit.
– Një shembull i hershëm ka qenë zbulimi i peptidit kalcitonin-gene related, që është vazodilatator potent si rezultat i përpunimit (procesimit) alternativ të transkriptit të ARN nga gjeni i kalcitoninës në kromosomin 11. Ky peptid nuk është shfrytëzuar për qëllime terapeutike, por është shpresuar se kjo metodë dhe metodat tjera gjenomike do të shfrytëzohen për zbulime të barnave tjera.

2. Ky term është implikuar edhe në aspekte tjera të shfrytëzimit të studimeve gjenetike në menagjimin e sëmundjeve
Variacionet gjenetike në farmakokinetikë

• Masa me të cilën metabolizohet një bar varet nga determinimi gjenetik.
• Kjo është vërtetuar nga studimet në bineqët monozigot dhe dizigot, sepse monozigotët i metabolizojnë barnat në mënyrë të ngjashme, ndërsa dizigotët jo (fig 8.2).
• Për shumicën e barnave metabolizimi ka distribuim normal, mirëpo për disa barna metabolizimi mund të jetë bi ose trimodal në varësi nga konstitucioni gjenetik.


Acetilimi

• Acetilimi në popullatën e gjërë është bimodal;
– acetilator të shpejtë dhe
– të ngadalshëm
• izoniazidi,
• hidralazina,
• prokainamidi,
• disa sufonamide etj.
• Konsekuencat klinike të këtij acetilimi janë mungesa e efektit te acetilatorët e shpejtë ose intoksikimi te acetilatorët e ngadalshëm.

Oksidimi
• Ky është një grup heterogjen i proceseve metabolike q[ nuk janë uniforme, dhe klasifikimi bëhet në:
– metabolizues ekstenziv dhe
– ata të dobët.
• Hidroksiluesit e dobët kanë defekt autosom recesiv të citokrom P450.
• Nga kjo afektohen:
– kaptoprili,
– kodeina,
– flekainidi,
– metoprololi,
– nortriptilina,
– timololi etj.

Sëmundjet që lidhen me metabolizmin polimorfik
•Te acetilatorët e ngadalshëm ekziston mundësia e rritjes së incidencës së kancerit të vezikës urinare,
•Te hidroksiluesit e dobët ka mundësi të zhvillohet Parkinsonizmi, ndërsa te ata ekstenziv – karcinoma bronkiale

Hidrolizimi

• Sukcinilkolina metabolizohet nga esteraza jospecifike – pseudokolinesteraza.
• Normalisht ky metabilizim kryhet shpejt, mir[po te disa persona, gjenetikisht të kusht[zuar, ky metabolizim është mjaft i ngadalshëm që ka për pasojë paralizën e respiracionit për disa orë
VARIACIONET GJENETIKE FARMAKODINAMIKE
• Disa individ kanë abnormalitete fiziologjike ose biokimike të cilat kanë si pasojë ndjeshmërinë ose rezistencën në veprimin e disa barnave.

Defektet e enzimeve në eritrocite
• Reaksione të pazakonshme të barnave mund të shihen te individët eritrocitet e të cilëve kanë mungesë të cilësdo nga këto 3 enzime:
– glukozo-6-fosfat-dehidrogjenaza (barnat që shkaktojnë hemolizë te këta persona janë dhënë në tab. 8.1.)
– glutation reduktaza (varfarina, fenilbutazoni)
– methemoglobin reduktaza


Hipertermia malinje
• Kjo ndodh te anestezioni me halotan, metoksifluran dhe sukcinilkolinë.
• Ndodhë 1 në 20.000 raste.
• Është variacion që trashëgohet në mënyrë autosomale dominante.
• Temperatura ngritet deri në 410C, me shtangime muskulare, takikardi, djersitje, cianozë, takipne.
• Shkaktari nuk dihet plotësisht por defekti mund të involvojë mutacionet në receptorin rianodin të muskujve skeletor që rezulton me lirimin masiv të kalciiumit nga retikulumi sarkoplazmatik e inicuar nga anestetiku dhe relaksuesi muskular.
– Dantroleni mund të frenojë lirimin e kalciumit dhe jepet 1mg/kg deri në dozën maksimale 10 mg/kg

Rezistenca në insulinë
• Janë mutacione të gjeneve për receptorët e insulinës e cila mund të jetë dominante dhe recesive

Glaukoma nga kortikosteroidet
• Rritja e presionit intraokular nga marrja e kortikosteroideve në formë pikash e cila mund të manifestohet edhe si glaukomë.

Efekti aritmogjen i antiaritmikëve
• Ky është një defekt gjenetik i kanaleve të kaliumit me intervalin QT të zgjëruar të cilin e përkeqsojnë antiaritmikët (torsade de pointes)
Rezistenca në veprimin e barnave
Rakiti vitamin D rezistent –
• Rakiti familjar hipofosfatemik (gjendje e trashëguar që lidhet me gjininë që ka si karakteristikë pamundësinë e reabsorbimit të fosfateve në veshkë dhe përgjigja e rakitit në vitaminë D është e pamjaftueshme, prandaj janë të nevojshme doza të larta.

• Rakiti i varur nga vitamina D e cila ka dy tipa:
n 1-alfa hidroksilimi i vitaminës D në veshka është i ult e cila përgjigjet në doza të larta të vit. D dhe në doza të ulta të 1-alfa-hidroksikolekalciferol (alfakalcidol) dhe në kalcitriol.
n 2. Është zvoglimi i senzitivitetit të indeve në vit. D dhe rënia e lidhjes për receptor

• Sindromi i Fankonit, sëmundje hereditare si pasojë e mos reabsorbimit të fosfateve në tubule.
• Rakiti nuk jep përgjigje të plotë në doza të larta të vit. D, mirëpo mund të trajtohet me doza të ulta të 1-alfa hidroksikolekalciferolit dhe kalcitriolit.

• Rezistenca në kumarina – Është defekt gjenetik e cila për të arritur efektin e nevojshëm terapeutik janë të nevojshme dozat gati 20 herë më të larta sesa në normale

• Rezistenca në sukcinilkolinë – te këta persona kemi rritje të pseudokolinesterazës e cila sjell rezistencë në veprimin e sukcinilkolinës.
EFEKTET E PADËSHIRUARA (EP) TË BARNAVE
• Efekti anësor është efekt i padëshiruar i barnave.
• Efektet e padëshiruara mund të jenë si efekte anësore ose efekte toksike.
• Efekti toksik është efekt i ekzagjeruar i efektit farmakologjik i cili është përgjegjës për efektin terapeutik të barit p.sh. hipokaliemia te terapia me diuretik që në realitet është i varur nga doza.

• Efekti i padëshiruar manifestohet përmes disa veprimeve tjera farmakologjike në krahasim me veprimin terapeutik;
– këto efekte mund të jenë të varura nga doza (p.sh. efektet antikolinergjike të antidepresivëve triciklik) ose të pavarura nga doza (p.sh. eritema nga ndonjë antibiotik).
• Efekti anësor i varur nga doza mund të klasifikohet edhe si efekt toksik.

Incidenca e efekteve të padëshiruara
• Ka mjaft publikime lidhur me incidencën e efekteve të padëshiruara, mirëpo këtu gjithnjë është e mundshme që të mungojë saktësia, sepse kolektimi i të dhënave është mjaft i vështirë. Megjithate të dhënat më të përafërta janë këto:
– Te të sëmurët intrahospitalor – 10 – 20%
– Vdekjet nga efektet anësore – 0.24 – 2.9
– Hospitalizimet për shkak të EP – 0.3 – 5%

• Është konstatuar se efektet e shumta anësore shfaqen në rastet kur merren shumë barna që shpeshëherë janë edhe pasojë e intereaksioneve mes vete, ose si pasojë e intereaksionit bari – sëmundje.
• EP më së shumti shfaqen te të moshuarit që është pasojë e ndryshimeve farmakokinetike dhe farmakodinamike ose e sëmundjeve tjera përcjellse.

Klasifikimi i efekteve të padëshiruara
• Nuk ka ndonjë klasifikim i cili do të knaqte të gjitha kriteret dhe do t’i plotësonte kërkesat. Megjithate ky klasifikim është më i shfrytëzuari:
– EP i varur nga doza
– EP i pavarur nga doza (në këtë grup hyjnë EP të natyrës imunologjike - alergjia dhe farmakogjenetike
– EP për shkak të marrjes për kohë të gjatë dhe për shkak të ndërprerjes
– Efektet e vonshme

EP të varura nga doza
• Këto kapin rreth 80% të të gjitha EP.
• Këto mund të parashihen dhe në shumë raste me kujdes të shtuar edhe mund të mënjanohen.
• Mund të shfaqen edhe
– si pasojë e abnormaliteteve farmakokinetike (sëmundjet e mëlçisë, veshkave, paqmjaftueshmëria e zemrës, sëmundjet e tiroides) dhe
– farmakodinamike (sëmundjet e mëlçisë – rënia e aftësisë koaguluese, encefalopatia hepatike, retencioni i natriumit dhe ujit) duke dhënë një efekt ekscesiv farmakologjik (hipoglikemia si pasojë e insulinës), ose duke dhënë ndonjë efekt tjetër të tepruar (beta2 bllokatorët – astma).

• janë edhe si pasojë e formulimit farmaceutik (intoksikimi nga fenitoina, marraj e tetraciklinave me afat të skaduar mund të shkaktojë sindromin e Fankonit)
• Këto efekte janë të lidhura edhe me indeksin terapeutik dhe gjërsinë terapeutike.
• Disa shembuj me barna me gjërsi të ngushtë terapeutike
– Antikoagulantët: varfarina, heparina
– Hipoglikemikët
– Antiaritmikët: lidokaina, amiodaroni
– Glukozidet kardiotonikë
– Aminoglikozidet: gentamicina
– Kontarceptivët oral
– Citotoksikët dhe imunosupresivët
– Antihipertenzivët: beta bllokatorët, ACE inkibitorët

EP për shkak të marrjes për kohë të gjatë dhe për shkak të ndërprerjes
• EP nën këtë titull janë të varura nga kohëzgjatja e marrjes së barnave sa edhe nga doza

• Ndryshimet adaptive – shembulli më i mirë është zhvillimi i vartësisë fizike dhe tolerancës në analgjetikët narkotik si dhe paraqitja e diskinezizë tardive te personat që marrin për kohë të gjatë barna neuroleptike për trajtimin e skizofrenisë

• Rebound fenomemi i ndërprerjes – ndërprerja e trajtimit pas marrjes për kohë të gjatë të një bari mund të maniferstohet me rebound fenomenin si p.sh. me analgjetikët narkotik, ose ndërprerja e marrjes së alkoolit (delirium tremens).
• Ndërprerja e menjëhershme e barbiturateve mund të rezultojë me konfuzion mental dhe me konvulzione, ose anksioziteti që shfaqet pas ndërprerjes së benzodiazepinave, pagjumësia pas ndërprerjes së somniferëve.

• Ndërprerja e përnjëhershme e beta bllokatorëve rezulton me takikardi e cila mund të shkaktojë iskemi të miokardit, ose ndërprerja e antihipertenzivëve që mund të rezultojë me krizë hipertenzive.
• Kategori e veçant e sindromit të abstinencës është ndërprerja e marrjes së kortikosteroideve pas marrjes për kohë të gjatë për shkak të suprimimit të boshtit hipotalamo-adrenal dhe atrofisë së gjëndrrës adrenale

• Efektet tjera të shfrytëzimit të gjatë – Marrja e klorokinës për 1 – 2 muaj shkakton deponimin e saj në retinë dhe korne duke dhënë keratopati dhe retinopati me verbim.
• Marrja kronike e përzierjeve analgjetike si p.sh. fenacetinë mund të shkaktojë nekrozë papilare dhe medulare në veshka e nga kjo edhe atrofi tubulare.

Efektet e zgjatura të cilat japin EP
• Si shembull është dhënia e antitiroidëve (jodi radioaktiv) më vonë mund të shkaktojë hipotiroidizëm

A. Karcinogjeneza
• Këto efekte janë mjaft konfuze, sepse shkaktari dhe mekanizmi i kancerit në shumicën e rasteve janë të panjohura.
• Nuk është leht të observohen konditat në të cilat involvohet patogjeneza e një ekspozimi në një karcinogjen dhe periudha latente për zhvillimin e tij.
• Ka 3 mekanizma themelor të karcinogjenezës:
– hormonale,
– toksiciteti i gjeneve dhe
– suprimimi i përgjigjes imunologjike.

• 1. Hormonale - Incidenca e adenokarcinomës vaginale është e rrutur te femrat, nënat e të cilave gjatë shtatzënisë kanë marrë stilbestrol për trajtimin e abortit iminens.
• Një vemendje e veçant i është kushtuar veprimit kncerogjen të terapisë zëvendësuese hormonale (estrogjeneve) si dhe kontraceptivëve oral.
• Te femrat që marrin më tepër se 5 vjet terapi hormonale zëvendësuese incidenca e kancerit të gjirit është e rritur për 50%, ndërsa në moshën 60 – 64 kjo incidencë rritet në 70%.

• Gratë të cilat më parë kanë marrë HRT nuk ka rritje të incidencës. Mirëpo beneficioni që ka kjo terapi te gratë postmenopauzale nuk lejon dilaema për shfrytëzimin e kësaj terapie.
• Dozat e larta me mbi 30 mikrogram estrogjen si kontraceptiv oral kanë dhënë incidencë të lartë të tumorerve të mëlçisë, prandaj sot nuk lejohen dozat e larta të tyre.
• Tamoksifeni i shfrytëzuar te karcinaoma e gjirit mund të rritë incidencën e karcinomës së mitrës.

• 2.Toksiciteti i gjeneve – Me këte përshkruhen ndryshimet që ndodhin në ekspresionin e gjeneve me rastin e lidhjes së molekulave me ADN nukleare dhe dhe ndryshimet në rritjen e qelizave për zhvillimin e tumoreve Shembuj:
– Zhvillimi i karcinomës së vezikës urinare te personat që për kohë të gjatë kanë marrë ciklofosfamid.
– Pastaj karcinoma e pelvisit e lidhur me abuzimin e fenacetinës.
– Leukemia jolimfatike te ata që kanë marrë agjensë alkilues si melfalan, ciklofosfamid dhe klorambucil.

• 3. Suprimimi i përgjigjes imune – Dhënia e azatioprinit dhe kortikosteroideve e rritë rrezikun e zhvillimit të limfomave.
• Kjo bështë parë te personat pas transplantimit të veshkave.
• Te personat me imunitet të suprimuar është i rritur rreziku për kancer të mëlçisë, duktuseve biliare, sarkoma t[ indeve të buta, adenokarcinoma bronkiale, karcinoma skuamoze e lëkurës dhe melanoma malinje.
• Disa autor në disa raste e lidhin edhe shfaqjen e limfomës me marrjen e fenitoinës

B. Efektet e pad[shiruara që lidhen me reprodukimin
• Pamundësia e fertilitetit – Barnat citotoksike mund të shkaktojnë infertilitetin te femrat të shoqëruar me amenore, si edhe te mashkujt me pamundësi të prodhimit të spermatozoideve të cilat mund të jenë reverzibile ose ireverzibile.
• Reverzibile: sulfasalazina, nitrofurantoina, IMAO, antimalarikët
• Ireverzibile: citotoksikët si alkiluesit, ciklofosfamidi, klorambucili, (azospermia)
• Teratogjeneza – Barnat të cilat mund të shkaktojnë abnormalitete të zhvillimit në fazat e hershme të zhvillimit
• EP në fryt në fazat e vonshme të shtatzënisë
• EP të barnave nëpërmes qumshtit të gjirit

Metoda e surveimit për detektimin e efekteve të padëshurueshme
• Para se bari të lëshohet në shfrytëzim të gjër[ thuaja se detektohen të gjitha efektet anësore, megjithate derisa bari të jetë në qarkullim ai mbetet në përcjellje të vazhdueshme në veçanti për detektimin e efekteve të padëshiruara

• EP mund të klasifikohen në këtë mënyrë:

• Barnat zakonisht japin ndpnjë sëmundje shumë të rrallë si p.sh. fokomelia nga talidomidi. Këto sëmundje detektohen lehtë në bazë të pamjes klinike.
• Barnat në mënyrë jo të zakonshme japin sëmundje jo të zakonshme si p.sh. dhënia e aspirinës fëmijëve me temperaturë të lartë ndonjëherë mund të lidhet me sindromin e Reye gjithashtu shumë të rrallë (encefalopati fulminante me disfunksion të mëlçisë).

• Barant japin sëmundje të zakonshme si p.sh. tolbutamidi i cili rritë incidencën e iskemisë së miokardit te diabetikët, mirëpo nuk ka evidencë të plotë dhe ky efekt vështirë mund të vërtetohet.
• Barnat mund të shkaktojnë sëmundje e cila edhe ashtu ka incidencë të moderuar. Shembull është karcinoma e endometriumit e shkaktuar nga tamoksifeni, por për detektimin e saj duhet të bëhen studime epidemiologjike me numnër shumë të madh të individëve.

• Bari mund të shkaktojë ndonjë sëmundje shumë të zakonshme, e cila shumë vështirë mund të detektohet në aspektin e lidhmërisë me barin.

Metodat e surveimit
Raportimi individual
• Pjesa më e madhe e raporteve të EP vjen në mënyrë individuale nga mjekët.
• Si shembull i këtij observimi individual ka qenë detektimi i sindromit okulomukokutan i shkaktuar nga praktololi, pastaj detektimi se halotani mund të jap verdhzë te anestezioni i përsëritur me halotan, ose neutropenia e shkaktuar nga kloramfenikoli.
• Megjithate këto observime duhet të vërtetohen me studime të qëllimta, të cilat shpeshëherë nuk mund të konfirmojnë këto pohime, por kjo formë e raportimit mbetet forcë me vlerë për detektimin e EP.

Raportimi vullnetar por i organizuar
• Kjo bëhet nga ana e mjekëve nëpërmes formularëve të caktuar për raportimin e efekteve anësore të cilat i kolekton qendra për kolektimin e EP, ndërsa ditën tjetër mjeku e merr përgjigjen lidhur me ate efekt dhe informatat shtesë.

• Secili mjek udhëzohet për raportimin e EP suspekte.
• Në këtë aspekt nuk ka rëndësi nëse efekti i padëshirueshëm do të validohet ose jo, sepse çdo raport që mbrrinë në qendër analizohet në aspektin e lidhshmërisë së mundshme me raportet tjera të arritura.
• Ky sistem i raportimit ka edhe dobësi të shumta, p.sh.
– mungesa e kohës për raportimin,
– pasiguria për raportimin e një EP për të cilin nuk ka njohuri gjer më tani,
– dëshira për raportimin e ndonjë efekti anësor për të cilin nuk është dëgjuar ndonjëherë duke i lënë anash të tjerat për të cilat dinë shumica e mjekëve.

Format tjera të raportimit
• Për shkak të dobsive të raportimit vullnetar janë zhvilluar edhe sisteme të tjera të cilat ende nuk janë stabilizuar sa duhet.
• Ajo që është më e rëndësishmja është shpejtësia me të cilën bëhet detektimi i EP dhe lidhmëria e tyre me moshën, gjininë, sëmundjet tjera shoqëruese, terapinë tjetër shoqëruese etj.
• Në bazë të këtyre mund të llogaritet raporti risk – benefit

• Regjistrimi intenziv i efekteve anësore – Kjo mënyrë e regjistrimit bëhet intrahospitalor me të cilën bëhet identifikimi i individëve dhe grupeve specifike të popullatës të cilët reagojnë në mënyrë specifike në barna të caktuara, mirëpo kjo metodë nuk ka dhënë rezultate të pritura për arsye se numri i personave të inkuadruar ka qenë i vogël si dhe koha e dhënies së barit ka qenë e shkurtë.

• Studime prospektive (studimet në kohorta) – Këto studime janë mjaft të shtrenjta, inkorporojnë numër të vogël të individëve dhe është pakëz më vështirë të organizohen.

• Studime retrospektive (studime me raste të kontrolluara) – Në studimet prospektive jepet bari dhe pritet efekti, ndërsa në këtë lloj të studimit përcaktohet efekti dhe shiqohet se cilat barna po e japin ate.
• Me këtë lloj studimi të sëmurët që japin simptoma të ndonjë sëmundje duhet të shiqohen në aspektin e reaksionit dhe lidhmërisë me barnat e marrura.
• Kjo nuk është metodë për zbulimin e efekteve anësore të reja.

• Studimi case – cohort – Kjo metodë është hibride mes studimeve prospektive dhe retrospektive.
• Te studimet retrospektive pacientët që manifestojnë ndonjë simptom apo ndonjë sëmundje për shkak të ndonjë EP futen në skrining nëse eventualisht kanë marrë ndonjë bar.
• Kjo metodë është shfrytëzuar për të përcaktuar rrezikunn nga kanceri i gjirit te femrat që kanë marrë estrogjene.

• Shfrytëzimi i statistikës së përgjithshme – Shfrytëzimi i statistikës lidhur me vdekjet dhe malformimet kongjenitale dhe mundësia e lidhmërisë së tyre me barnat e shfrytëzuara p.sh. rritja e vdekshmërisë tek astamatikët është parë se lidhet me shfrytëzimin e bronkodilatatorëve joselektiv (agonistët beta1 dhe beta2).

• Analiza e lidhjes së barnave të përshkruara me sëmundjet – p.sh. lidhmëria me përshkrimin e antihistaminikëve dhe fatkeqësive në komunikacion që është një analizë retrospektive
• Tab. 9.7.

INTERAKSIONET
• Intereaksionet e barnave janë ndërlidhjet e efekteve të një bari (bari precipitues) me efektet e barnave të tjerë (barnat e afektuara).

Incidenca e interaksioneve sinjifikante

• Nga të gjitha interaksionet e shumta që ndodhin vetëm një pakicë e vogël ka rëndësi sinjifikante klinike;
– ka dallim të madh mes intereaksioneve që ndodhin dhe atyre me rëndësi klinike.
• Faktorët të cilët e rrisin vullnerabilitetin për intereaksione janë:
– mosha e shtyrë,
– medikacioni multipël,
– sëmundja e rëndë akute,
– funksioni i dobësuar hepatik dhe renal dhe
– përshkrimet nga shumë mjek.
• Duke u bazuar në këta faktor incidenca me rëndësi klinike sillet nga 0 në 22%

Barnat të cilat mund të involvohen në intereaksione
• Nuk është e mundshme që gjithmonë të jemi të sigurt në rëndësinë klinike të intereaksionit. Mirëpo është e mundshme që të parashikojmë tipat e barnave të cilat mund të japin intereaksione.

• Barnat të cilat mund të inicojnë intereaksionet – Barnat të cilat kanë koeficient të lartë të lidhjes për proteina plazmatike, kanë aftësi të çvendosin barnat tjera nga kjo lidhje. (aspirina, fenilbutazoni, sulfonamidet, acidi trikloracetik).
• Valproati e çvendos fenitoinën dhe e inhibon metabolizmin e tij.
• Barnat të cilat e ndryshojnë metabolizmin e barnave të tjera duke e stimuluar metabolizmin e tyre si antikonvulsivët (fenitoina, karbamazepina, fenobarbitoni), rifampicina, diklorfenazoni, griseofulvina.

• Barnat të cilat e inhibojnë metabolizimin e të tjerave si alopurinoli, kloramfenikoli, cimetidina, eritromicina, metronidazoli dhe imidazolët e tjerë (ketokonazoli), IMAO, fenilbutazoni dhe barnat e ngjashme me te, kinolonet (ciprofloksacina)
• Barnat të cilat e ndryshojnë klirensin renal të barnave tjera (diuretikët, probenecidi).

• Barnat të cilat janë objekt i intereaksioneve - Këto barna kanë gjërsi të ngushtë terapeutike ku ndryshimet e vogla në dozim rezultojnë me ndryshime të mëdha në efektin terapeutik qoftë në drejtim të heqjes së efektit apo të rritjes së efektit të tyre (aminoglikozidet, antikoagulantët, antikonvulzivët, glikozidet kardiotonik, antihipertenzivët, citotoksikët dhe imunosupresivët, kontraceptivët oral dhe barnat të cilat veprojnë në SNQ.

Intereaksionet farmaceutike
• Këto janë intereaksione fizikokimike të barnave me tretësirat infuzive, ose i barnave të cilat përzihen mes vete në tretësirë infuzive duke rezultuar me humbjen e aktivitetit të barnave të involvuara.
• Këto intereaksione janë të shumta por mënyrat e parandalimit të tyre janë:

n injeksionet intravenoze të jepen në bollus, ose nëse është e mundshme në biretë infuzive
n Të mos shtohen barna në tretësirat infuzive të glukozës ose të NaCl. Disa barna janë jostabile në këto tretësira ose janë të ndieshme në dritë dhe humbin aktivitetin.
n Të shmanget përzierja e barnave në tretësirë infuzive me përjashtim në rastet kur dihet se ato nuk intereagojnë mes vete (insulina me NaCl).


4. Të lexohet literatura lidhur me vërejtjet specifike për përshtatshmërinë e dhënies intravenoze p.sh. dopamina dhe dobutamina nuk mund të jepen në tretësira alkaline si në bikarbonate
5. Pas përzierjes të përcillet tretësira për turbullim eventual, precipitim ose ndërrim të ngjyrës, megjithse mungesa e tyre nuk garanton se nuk kemi intereaksion.
6. Tretësira të përgatitet vetëm atëherë kur duhet të jepet, me përjashtim të atyre që paketohen si tretësira

7. Të etiketohen shishet me përmbajtjen e tretësirës dhe barnat që janë hudhur në te.
8. Të shfrytëzohen dy vija infuzive nëse është e nevojshme që në të njejten kohë të jepen dy barna
9. Nëse keni dyshime të konsultohet farmacisti.

Intereaksionet farmakokinetike
• Intereaksionet farmakokinetike mund të shfaqen në nivel të absorbimit, distribuimit dhe eliminimit (metabolizimit ose ekskretimit).

• Intereaksionet në absorbim – Absorbimi i një bari mund të reduktohet nga barnat e tjera në disa mënyra:
n duke e reduktuar motilitetin gastrointestinal të shkaktuar nga barnat si morfina dhe nga antikolinergjikët si p.sh. antidepresivët triciklik.
n kelatizimi me kalcium, aluminium, magnezium, kripëra të hekurit, tetraciklinat
n lidhja e varfarinës dhe digoksinës me kolestiraminë

• Intereaksionet në distribuim – Lidhja për proteinat plazmatike dhe intereaksionet në distribuimin celular. Në nivelin celular si shembull është reduktimi i veprimit të varfarinës nga rifampicina duke mos lejuar marrjen nga hepatocitet.

• Intereaksionet në metabolizim – Si rezultat i këtyre intereaksioneve kemi rritjen ose rënien e metabolizimit të një bari si pasojë e veprimit të ndonjë bari tjetër.
• Në këtë aspekt zakonisht afektohet oksidimi (faza e parë).
• Veprimi në metabolizëm bëhet nëpërmes indukimit apo inhibimit të sistemit të enzimeve të cilat metabolizojnë barnat.

• Indukimi i metabolizmit të barnave - Barnat të cilat e rrisin metabolizmin e barnave tjera e rrisin sasinë e retikulumit endoplazmatik në hepatocite duke e rritur sasinë e citokrom P450 dhe të reduktazës.
• Kjo do të ndikojë në zvoglimin e koncentrimit të barit që indukohet si dhe në zvoglimin e efektit.
• Nëse për shkak të pamjaftueshmërisë së efektit rritet doza e barit të indukuar dhe në rast se ndërprehet dhënia e barit që indukon do të vërehen efektet e mbidozimit me barin e indukuar si p.sh. gjakosjet në rast të ndërprerjes së dhënies së fenobarbitonit si pasojë e marrjes së varfarinës në doza më të larta.



• Inhibimi i metabolizmit të barnave - Rënia e metabolizimit të barnave bëhet në dy mënyra:
– me inhibimin e rekasioneve të oksidazës dhe
– me rrugë tjera të metabolizmit specifik (tab. 10.4. fig. 10.6.). Në rastin e dytë si shembull është inhibimi i metabolizmit të kloramfenikolit nga cimetidina, metronidazoli, norfloksacina dhe kinolonet tjera, fenilbutazoni, sulfinpirazoni, ose inhibimi i metabolizmit të fenitoinës nga izoniazidi, inhibimi i metabolizmit të teofilinës nga kinolonet dhe makrolidet.



• Intereaksioni mes alopurinolit dhe azatioprinës dhe 6-merkaptopurinës është shembull i inhibimit të sistemit të oksidazave, sepse gjatë terapisë me alopurinol inhibohet aktiviteti i ksantin oksidazës.
• Kjo ka rëndësi praktike te trajtimi i leukemisë kur alopurinoli jepet për të parandaluar hiperurikeminë dhe me këte rast rritet toksiciteti i citotoksikëve si 6-merkaptopurina.

• Një shembull i tillë i cili shfrytëzohet në tretmanin terapeutik është ai i disulfiramit me alkool.
• Alkooli metabolizohet në acetaldehid, icili më pastaj metabolizohet në karbon monoksid dhe ujë.
• Disulfirami inhibon metabolizmin e acetaldehidit i cili akumulohet dhe shkakton ndjenjë të pakëndshme duke dhënë edhe kolika abdominale, skuqje, marramendje, rrallim të respiracioneve, takikardi dhe vjellje dhe për arsye të këtyre veprimeve disulfirami është shfrytëzuar për ndërprerjen e marrjes së alkoolit.

• Shembull tjetër është inkibimi i levodopës me carbidopë dhe benserazid të cilët inkibojnë dopa dekarboksilazën.
• Intereaksioni mes IMAO dhe tiraminës

• Intereaksionet në ekskretim – Intereaksione të shumta involvojnë ekskretimin e barnave përmes veshkave (tab. 10.5. fig. 10.8.). Konkurimi për sekretimin renal tubular është një mekanizëm i rëndësishëm i këtyre intereaksioneve. P.sh. probenecidi inhibon sekretrimin tubular të penicilinës, por edhe të klorokinës duke e rrutr toksicitetin në sy. Kinidina, verpamili inhibojnë sekretimin tubular të digoksinës duke inhibuar proteinën e transportit – p-glikoproteinën. Salicilatet inhibojnë sekretimin aktiv të metotreksatit.



• Një shembull interesant i intereaksionit farmakokinetik i cili vjen nga efekti farmakodinamik është ai i litiumit me furosemid dhe diuretik tiazidikë.
• Për shkak të efektit në transportin tubular të natriumit, diuretikët shkaktojnë retencionin e litiumit dhe së këndejmi edhe rrisin toksicitetin e tij.
• Në këto raste duhet të reduktohet doza e litiumit.

Intereaksionet farmakodinamike

• Intereaksione farmakodinamike janë ato të cilat e ndryshojnë veprimin e barit tjetër duke intereaguar në vendveprim.
• Këto intereaksione mund të jenë direkte ose indirekte. (tab.10.6. fig 10.9 dhe 10.10.).




• Intereaksionet farmakodinamike direkte – manifestohen me antagonizëm ose sinergjizëm duke intereaguar në të njejtin vendveprim.
• Shumica e këtyre intereaksioneve kanë beneficion farmakoterapeutik (varfarinë – vit. K).
• Efekti depolarizues i mioreksantëve potencohet nga disa antimikrobik si aminoglikozidet, polimiksina B, kolistina.
• Verapamili dhe beta bllokatorët shkaktojnë aritmi në rast se merren së bashku për shkak të veprimit në indin përçues të miokardit.
• Ky kombinim e rritë rrezikun edhe për insuficiencë kardiake sepse e rrisin efektin inotrop negativ.

• Intereaksionet farmakodinamike indirekte – Ky intereaksion është kur një bar vepron në efektin terapeutik ose toksik të barit tjetër, por jo në të njejtin vendveprim, gjegjësisht veprimet e tyre nuk kanë lidhmëri me njeri tjetrin.
• Si shembull mund të shërbej intereaksioni i varfarinës me antikoagulantët e tjerë i cili mund të jetë në tri nivele:
– agregimi i trombociteve (barnat që shkaktojnë trombocitopeni),
– ulceracionet gastrointestinale (NSAID) dhe
– fibrinoliza (biguanidet).

• Balansi i fluideve dhe elektroliteve: ndryshimi i balancit të fluideve dhe elektroliteve mund të ndryshojë edhe efektet e shumë barnave (hipokaliemia dhe kardiotonikët glukozidik, antiaritmikët që prolongojnë Q-T intervalin, diuretikët tiazidik dhe hipoglikemikët e sulfoniluresë, efekti i diuretikëve dhe NSAID). Tab 10.7.

FARMAKOTERAPIA NË POPULLATËN E RE DHE TË MOSHUAR
• Neonatët, infantët dhe fëmijët nuk janë njerëz të zvogluar, por janë moshë e cila reagon në mënyrë tjetër në krahasim me të rriturit në
– absorbim,
– distribuim,
– eliminim dhe
– në përgjithësi në reagimin ndaj barit.

• Ka mjaft skema të ndryshme lidhur me dozimin te këto kategori të cilat bazohen
– në peshë trupore,
– në moshë,
– në sipërfaqe trupore e cila si duket është më e përshtatshme.

• Doza = (sipërfaqja e të sëmurit / sipërfaqen e të rriturit) x doza e të rriturit

• Sipërfaqja trupore llogaritet në bazë të normogramit në m2 duke u nisur nga gjatësia dhe pesha trupore.
• Sipërfaqja e të rriturit konsiderohet se është 1.73 m2.
• Doza e kalkuluar në këtë mënyrë është aproksimative dhe nuk vlen për neonatët e lindur para kohe dhe të porsalindurit dhe nganjëherë edhe për fëmijët tjerë.
• Në shumë raste dozimi është individual.

Faktorët farmaceutik
• Fëmijët nuk i duan injeksionet, prandaj preferohen format farmaceutike orale.
• Megjithate meqenëse te fëmijët sëmundjet e përcjellura me temperaturë shpeshëherë përcillen me vjellje ne jemi të detyruar që barnat t’i japim në mënyrë parenterale.
• Shija e barit – faktorë me rëndësi për marrjen e barit.

Faktorët farmakokinetik

• Absorbimi – Te neonati sekretimi gastrik është më i vogël, por nuk dihet nëse kjo ka ndonjë rëndësi praktike.
• Absorbimi oral te fëmijët e vjetër është i njëllojt me ate te adultët
• Absorbimi perkutan në përgjithësi është i rritur te neonatët dhe fëmijët, në veçanti nëse lëkura ka ekskoriacione ose djegëje dhe për këtë arsye mund të ndodhin intoksikime si me pomada me kortikosteroide, me acid borik (diare, vjellje, konvulzione dhe te infantët edhe vdekja), shurdhim me aminoglikozide/polimiksinë te aplikimi i pomadave dhe sprejeve te djegëjet.

• Distribuimi - Fëmijët prematur, neonatët, infantët dhe fëmijët e rinj dallohen nga të rriturit për nga sasia e ujit dhe yndyrnave në trupin e tyre (tab 11.1.). Për këtë arsye edhe distribuimi në kompartmente të ndryshme do të jetë i ndryshëm te neonatët, në veçanti për barnat e tretshme në ujë të cilat do të mbesin në hapsirën intercelulare.


• Lidhja për proteina plazmatike është më e ult te neonatët, mirëpo vjen duke u rritur dhe në moshën 1 vjeçare e arrin nivelin e të rriturit.
• Kjo ka rëndësi te hipoalbuminemia për shkak të malnutricionit.
• Aspirina e kalon barrierën hematoencefalike te neonatët dhe mund të shkaktojë kernikterus dhe në përgjithësi kjo barrierë te i porsalinduri nuk funksionon sa duhet.

• Metabolizmi – Në përgjithsi metabolizmi oksidativ hepatik dhe konjugimi me glukoronide te neonatët është deficient si dhe maturimi i këtyre proceseve është variabil.
• Hidroksilimi i diazepamit dhe fenitoinës te neonatët është i dobët (tab.11.2.).


• Teofilina në këtë konteskst ka rëndësi të veçant për shkak të shfrytëzimit te apnea e të porsalindurve.
• T ½ te neonatët është 14 – 58 orë, ndërsa te adultët 3 – 8 orë, prandaj duhet që të përshtatet dozimi (tab 11.3.).
• Kloramfenikoli për shkak të mungesës së glukoronil transferazës dhe së këndejmi pamundësisë së konjugimit mund të jap Grey sindromin.


• Ekskretimi renal – Te neonatët shkalla e filtrimit glomerular dhe funksioni tubular renal janë imatur (30 – 40% e vlerave të të rriturit).
• Vlerat e të rriturit arrihen pas 6 muajve. Për këto arsye barnat dhe metabolitet te neonatët kanë tendencë të akumulohen (gentamicina, penicilina), prandaj dozimi duhet të përshtatet, në veçanti te prematurët.
• Eliminimi i gentamicinës përmirsohet gjatë javës së parë, prandaj që dozimi të jetë i sigurt dhe efektiv duhet të monitorohet koncentrimi plazmatik.

Faktorët farmakodinamik

• Përgjigja e indit kardiak në kardiotonikët glukozidik është më e vogël te fëmijët sesa te të rriturit dhe kjo si duket është pasojë e diferencës së receptorëve farmakologjik për kardiotonik (Na/K ATP-aza).
• Megjithate regjimi i dozimit të digoksinës te personat e rinj është më i komplikuar për shkak të ndryshimit të farmakokinetikës (shkalla e filtrimit glomerular).
• Neonatët janë më të ndieshëm në bllokatorët neuromuskular jodepolarizues (tubokurarina), ndërsa më pak të ndieshëm në ata depolarizues (sukcinilkolina)

FARMAKOTERAPIA TE TË MOSHUARIT

• Në shumicën e evndeve të zhvilluara 14% e popullatës janë mbi 65 vjeç të cilët shpenzojnë rreth 40% të buxhetit për barna.
• Efektet e padëshirueshme të barnave janë 2 – 3 herë më të shpehta në këtë moshë sesa në moshat tjera
• Polipragmazia është shumë më e shpesht në këtë moshë, prandaj edhe intereaksionet janë më të shpeshta
• Në 60% të rasteve në këtë moshë bëhen gabime në marrjen e barnave

• Qëllimi është të gjendet mënyra si të maksimalizohet efikasiteti dhe të minimizohen efektet anësore.
• Megjithate edhe në kët moshë ka variabilitete të mëdha lidhur me reagimin ndaj barnave që varet nga konditat biologjike.
• Ka disa faktorë te të moshuarit që krijojnë vështirësi te dhënia e barnave: sëmundjet e rënda, oreksi i dobësuar dhe ushqimi i dobët, marrja e pakët e fluideve, imobiliteti, shumësia e sëmundjeve, harresa, pamundësia për vetkujdesje.

• Shumë të sëmurë të moshuar kanë vështirësi në gëlltitjen e tabletave.
• Disa tableta dhe kapsula mund të ngjiten për mukozën ezofageale; kjo mund të pengohet me marrjen e sasive të mjaftueshme të ujit.

• Sa i përket absorbimit nuk ka dokumentim ekzakt lidhur me probleme specifike

• Është me rëndësi të përshtatet dozimi në harmoni me peshën trupore të të sëmurit, në veçanti ato të cilat kanë indeks të ult terapeutik.

• Te të moshuarit lidhja për proteina plazmatike është e ulur.
• Ndryshon edhe sasia dhe distribuimi i dhjamit dhe ujit dhe mund të ndodhë akumulimi i barnave të tretshme në lipide. Për këto arsye shpeshëherë nuk mund të parashikojmë lidhur me distribiumin, si p.sh. volumi i distribuimit të diazepamit në këtë moshë është i rritur, ndërsa i nitrazepamit jo.

Lidhur me ndryshimet në metabolizim ka mjaft pikëpyetje:

• Si mund të bëhet krahasimi i të moshuarit të shëndoshë me të riun e shëndoshë, apo të kundërten të moshuarit e sëmurë me të riun e sëmurë?
• Krahasimi i duhangjiut me joduhangji (pirja e duhanit e përshpejton metabolizmin).
• Krahasimi i të moshuarve me regjime të ndryshme të ushqimit, sepse edhe dieta e prek metabolizmin e barnave.
• Krahasimi i personit të moshuar i cili merr edhe barna të tjera me të riun i cili nuk merr barna tjera, sepse disa barna veprojnë në metabolizimin e barnave të tjera.

• Ka disa të dhëna se metabolizimi i varfarinës, indometacinës, fenilbutazonit, etanolit nuk është i prekur te të moshuarit, ndërsa është i reduktuar te propranololi, lidokaina, teofilina, fenobarbitoni, paracetamoli. Shembulli i nifedipinës (fig 11.2.)


• Ekskretimi renal – Me kalimin e moshës bie edhe shkalla e filtrimit glomerular (SHFG); mbi moshën 80 vjeçare bjen në 60-70 mL/min.
• Gjithashtu reduktohet edhe funksioni tubular, prandaj duhet të reduktohet edhe dozimi i barnave të cilat kryesisht eliminohen me këtë rrugë, ose metabolitet e tyre aktive (digoksina, aminoglikozidet, litiumi prokainamidi) (fig 11.3.).


• Disa barna duhet të shmangen te të moshuarit si p.sh. tetraciklinat të cilat mund të akumulohen te funksioni i zvogluar veshkor, duke dhënë nauze dhe vjellje, dehidrim dhe futja në circulus viciosus.

• Te të moshuarit mund të ndërrohet edhe senzitiviteti në barna; në shumicën e rasteve ky senzitivitet rritet.
• Në shumicën e rasteve ky senzitivitet është pasojë e ndryshimit të receptorëve farmakologjik si p.sh. rritja e senzitivitetit në digoksinë që si duket vjen si pasojë e rritjes së senzitivitetit të Na/K ATP-azës. Kjo kombinohet edhe me humbjen e kaliumit si dhe me reduktimin e funksionit të veshkave.

• Te të moshuarit reduktohet edhe senzitiviteti i beta receptorëve dhe kjo mund të ketë efekt në veprimin e substancave që lidhen në këta receptor (fig 11.4.). Ndryshimi i senzitivitetit mund të jetë pasojë edhe e ndryshimit të përgjigjes fiziologjike si p.sh. rënia e tensionit pas dhënies së antihipertenzivëve si antagonistëve të kalciumit (nifedipinës), pastaj rritja e senzitivitetit në varfarinë, hipnotikë, sedativ, antidepresiv, neuroleptik etj.


Faktorët që ndikojnë në veprimin toksik të barnave

• Të gjithë këta faktorë ndërlidhen me interaksionin e barnave me sëmundje dhe me fiziologjinë e të moshuarve p.sh. te trajtimi i hipertensionit:
• Autorregullimi i qarkullimit te të moshuarit nuk është adekuat
• Personat e moshuar shumë më lehtë bëhen hipovolemik pas marrjes së diuretikëve (nëse nuk marrin lëngje normalisht)
• Përgjigja autonome periferike është e plogshtë në hipotension
FARMAKOTERAPIA GJATË SHTATZËNISË

• Gjithnjë duhet të merret në konsiderim mundësia që të shkaktohen efekte të dëmshme në fryt nga barnat të cilat i jepen nënës gjatë shtatzënisë.
• Rreth 35% e grave marrin barna gjatë shtatzënisë së paku një herë, ndërsa rreth 6% marrin gjatë trimestrit të parë (këtu nuk futen kripërat e hekurit, acidi folik dhe vitaminat).

• Barnat më të shfrytëzuara gjatë shtatzënisë janë analgjetikët, antibakterikët dhe antacidët.
• Në këtë gjendje barnat mund të jepen vetëm në rastet kur benefiti për nënën është më i madh sesa rreziku për frytin dhe vetëm ato për të cilat ekziston dëshmia se nuk kanë efekt të dëmshëm.

Ndryshimi i farmakokinetikës gjatë shtatzënisë

• Në përgjithësi nuk ka ndryshim të farmakokinetikës me përjashtim ndoshta të rritjes së shkallës së absorbimit për shkak të vonesës në shprazjen gastrike, mirëpo edhe vjelljet mund ta ndryshojnë administrimin e barit.

• Gjatë shtatzënisë rritet volumi i plazmës për 50%, ndërsa sasia e ujit për 20%.
– Kjo do të ndikojë që barnat të cilat kanë volum të ult të distribuimit tani ai do të rritet në mënyrë sinjifikante, megjithate kjo nuk mund të ketë konsekuanca të mëdha klinike sepse rritja e volumit të distribuimit e rritë edhe T ½ p.sh. te fenitoina do të rritet volumi i distribuimit, por bjen klirensi dhe lidhja për proteina plazmatike dhe si rezultat nuk bie shkalla e lidhjes së fenitoinës në shkallë të njejt që duhet kujdes i shtuar në interpretimin e rezultateve të koncentrimit plazmatik dhe të dozimit.

• Metabolizmi - Për shkak të pamundësisë së eksperimentimit me barna gjatë shtatzënisë nuk ka mjaft të dhëna lidhur me ndryshimin e metabolizmit gjatë shtatzënisë, megjithate është konstatuar se gjatë shtatzënisë rriten proceset oksidative, prandaj ka mundësi të rritet shkalla e klirensit për disa barna gjatë shtatzënisë.
• Për shkak të rritjes së metabolizmit dhe reduktimit të lidhjes për proteina ka mundësi të rritet klirensi i fenitoinës.

• Ekskretimi – në shtatzëni rritet shkalla e filtrimit glomerular për rreth 70%, prandaj barnat të cilat eliminohen përmes veshkave eliminohen më shpejt.
• Për digoksinë dhe litium, si dhe për ampicilinë duhet të rritet doza dhe monitorimi i koncentrimit do të jetë me ndihmesë të madhe.

Teratogjeneza

• Teratogjeneza është zhvillimi i abnormaliteteve në fetus si përgjigje në efketin e barit të marrur gjatë fazës së hershme të shtatzënisë.
• Marrja e informatave lidhur me rrezikun e teratogjenezës te njeriu është mjaft e vështirë, mirëpo në këtë aspekt ndihmon marrja e informatave nga modeli animal, edhepse rezultatet negative në këtë model apsolutisht nuk japin garancion se ato nuk do të ndodhin në modelin human.
• Shkalla e efekteve teratogjene spontane është 1 – 2% të shtatzënive.

• Dihet se periudha më kritike për teratogjenezë është ajo nga java e 2 deri në të 8, si periudhë e organogjenezës.
• Në këtë periudhë barnat mund të japin deformitete strukturale, ndërsa në fazat e mëtejme barnat mund të afektojnë rritjen, zhvillimin dhe integritetin e strukturave trupore në veçanti të trurit.

• Të gjitha barnat që merren nga gruaja jo shtatzënë dhe të cilat deponohen në organizëm ose lirohen ngadal në periudhën e shtatzënisë dhe gestacionit mund të jenë me rrezik të madh p.sh. retinoid etretinati i cili merret për trajtimin e akneve dhe psoriazës dhe i cili është dokumentuar si teratogjen, mund të akumulohet në indin adipoz subkutan nga i cili lirohet shumë ngadal;
– femrat të cilat i shfrytëzojnë këto preparate këshillohen që të mos mbeten shtatzëna së paku 2 vjet pas ndërprerjes së marrjes.

Efektet e padëshirueshme të barnave në fetus në fazat e vonshme të shtatzënisë

• Disa barna nuk janë teratogjene por kanë efekte të padëshirueshme në fryt nëse merren gjatë fazave të vonshme të shtatzënisë.
• Këtu futen edhe barnat të cilat merren menjëherë para lindjes ose gjatë lindjes dhe të cilat krijojnë probleme te neonati.
• Disa nga këto barna duhet të shmangen edhe gjatë shtatzënisë së hershme e disa gjatë gjithë shtatzënisë.

• Aspirina – edhepse nuk është vërtetuar sugjerohet se mund të jetë teratogjen në fazat e hershme të shtatzënisë, ndërsa nëse merret në fazat e vonshme të shtatzënisë mund të çvendosë bilirubinën fetale nga proteinat plazmatike dhe të shkaktojë kernikterus, ndërsa nëse merret gjatë javës së fundit të shtatzënisë mund të shkaktojë gjakosje të mëdha gjatë lindjes por edhe te neonati.
• Doza të ulta të aspirinës si antiagregues janë dhënë për prevencën e preeklampsisë, por rezultatet nuk kanë qenë inkurajuese

• Aminoglikozidet – Për shkak të veprimit në nervin e tetë, mund të shfrytëzohet vetëm nëse apsolutisht është esencial.

• Antitiroidët – mund të shfrytëzohet gjatë shtatzënisë por vetëm në gjysmë të dozës së zakonshme.

• Benzodiazepinat – Këto të marrura rreth kohës së lindjes mund të shkaktojnë “floppy infant syndrome” që shoqërohet me hipotoni muskulare, hipotermi, vështirësi respiratore dhe vështirësi në thithje.

• Antikoagulantët oral – Duhet të shmangen gjatë gjithë shtatzënisë

• Hipoglikemikët e grupit të sulfoniluresë – mund të shkaktojnë hipoglikemi fetale dhe neonatale

• Petidina – nuk është i indikuar si analgjetik gjatë lindjes, mirëpo nuk guxon të jepet në doza të larta.
• Deprimimi respirator te neonati mund të mënjanohet me dhënien e naloksonit.
• Bebet e nënave që kanë marrë narkotik mund të manifestojnë sindromin e abstinencës, në veçanti nëse kanë marrë edhe nalokson.

• Sulfonamidet – Shumica e sulfonamideve duhet të mënjanohen gjatë trimestrit të tretë, sepse e çvendosë bilirubinën nga lidhja për proteina plazmatike dhe mbetet bilirubina e lirë e cila mund të veprojë edhe në ganglionet bazale në tru.

• Tetraciklinat - duhet të shmangen gjatë gjithë shtatzënisë.
• Diuretikët tiazidik - nuk duhet të jepen veçanërisht në fazën e fundit të shtatzënisë sepse japin trombocitopeni te neonati.

Barnat e sigurta në shtatzëni

• Kriprat e hekurit, acidi folik, meklozina dhe ciklizina si antiemetik, paracetamoli si analgjetik, penicilinat nga antibiotikët, heparina, insulina

Kontakto

Name

Email *

Message *